2023年1月11日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）及医学院附属第二医院的方兆元研究员与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）的季红斌研究员、陈洛南研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为Oxidative stress-triggered Wnt signaling perturbation characterizes the tipping point of lung adeno-to-squamous transdifferentiation的合作研究成果。该工作系统研究了肺腺鳞癌转分化过程中的动态调控机制，揭示了转分化临界现象和调控模型。
文章地址：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01227-0
肺癌是一类发病率高、异质性强的恶性肿瘤，常见的亚型有：肺腺癌（40%）、肺鳞癌（25-30%）、小细胞肺癌（10-15%）、大细胞肺癌（10%）等。对肺腺癌来说，目前有RTK通路的靶向抑制药物可供选择，虽然这些药物能够在短期内杀伤肿瘤细胞，但是长期来看面临着耐药的难题。近年来的研究表明，肺腺癌的一种耐药途径是转分化为肺鳞癌，从而失去对靶向药物的敏感性。这一过程通常被称作肺腺鳞癌转分化。深入研究转分化的机制，将有助于改善靶向治疗耐药的问题。
前期研究中，研究人员发现，肺腺癌转分化和LKB1基因失活有关。在Kras;Lkb1（KL）小鼠肺癌模型中，肺腺癌可以在活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过度积累产生的压力下向肺鳞癌转分化。为了探究具体的动态调控机制，研究人员对KL小鼠模型进行了不同时间节点的重复采样和转录组测序。通过动态网络标志物DNB（dynamic network biomarker）分析，发现第7周附近存在着一个重要的转分化临界点，在该临界点前后Wnt通路存在着明显的下调。该下调作用可能是上游的ROS积累后，经由FOXO3A等因子介导的。使用Ctnnb1条件激活和敲除的KL转基因小鼠模型，证实了Wnt途径是转分化的关键调控机制。特别是，在临界点之前而不是之后的Wnt途径激活，能够有效抑制转分化，证实了转分化在临界点后的不可逆性和临界点前干预的重要性。通过对小鼠和人肿瘤的比较转录组分析，研究人员还发现，腺癌和鳞癌的谱系特异性转录因子形成一个类似“阴阳”互斥的双稳系统或网络，促成该转分化临界过程。有趣的是，Wnt途径的失活优先抑制肺腺癌谱系转录调控网络，从而破坏肺腺癌的稳态，向鳞癌谱系转变。肺癌谱系因子NKX2-1的过表达显著抑制了这一转变过程。此外，研究人员也在肺腺鳞癌临床样本中观察到了Wnt通路与转分化之间的负相关性。由此，研究人员基于DNB分析确定了转分化的临界点，发现了其关键因子和谱系因子的互动网络，揭示了肺腺鳞癌转分化的动态分子网络机制模型（图1）。
图1 肺腺鳞癌转分化的“阴阳”双稳调控模型
综上所述，该研究工作通过DNB临界理论与动物模型和临床样本相结合的系统生物学研究，加深了对肺腺鳞癌转分化调控的动态机制的认识，为将来的靶向耐药干预和“未病”预警研究提供了新的思路。该研究得到了国家基础研究重点专项、国家自然科学基金、中科院先导项目、上海市自然科学基金等多个基金的支持。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）的季红斌研究员、陈洛南研究员为共同通讯作者，ZJE方兆元研究员与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）韩向琨、陈玥清为共同第一作者。
课题组介绍
About lab
方兆元课题组长期从事癌症系统生物学和生物信息学临床应用研究。研究方向主要有：癌症多组学和系统生物学研究（肺癌转分化、转移和进化等）；生物信息学算法研究（大数据整合、基因组进化等）；疾病标志物、新药筛选等应用研究和交叉学科研究。
课题组网页：https://person.zju.edu.cn/fangzy
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