刘恒嘉Liu Heng-Jia课题组在《Oncogene》上发文,揭示B7-H3在TSC相关肾癌中的关键作用,为精准治疗提供新靶点
肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,而肾脏肿瘤在遗传性肿瘤综合征结节性硬化症(TSC)患者中较为常见,是该疾病的重要表现之一。TSC由TSC1或TSC2基因突变引起,可导致细胞生长调控通路mTORC1异常激活,促进肾肿瘤形成。目前,TSC相关肾肿瘤仍缺乏理想的研究模型,治疗方法也较为有限,因此亟需进一步探索其发生机制并寻找新的治疗靶点。2026年7月20日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)刘恒嘉Liu Heng-Jia课题组与哈佛大学医学院Elizabeth Henske教授团队合作,在经典肿瘤期刊Oncogene杂志发表题为“mTORC1 activation induces B7-H3-dependent metabolic reprogramming in renal cell carcinoma (RCC)”的重要研究成果。研究团队建立了能够模拟TSC相关肾肿瘤发生发展的Tsc2条件性敲除小鼠模型,发现其形成的肿瘤病灶与人类嫌色细胞肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma, ChRCC,一种来源于肾小管上皮的肾细胞癌亚型)高度相似,并鉴定免疫检查点分子B7-H3(CD276)是促进肿瘤发生的重要分子;敲除B7-H3后,小鼠肾囊肿和肿瘤形成显著减少。该研究不仅建立了TSC相关ChRCC肾肿瘤的遗传动物模型,还揭示了B7-H3在肿瘤发生中的关键作用,为阐明TSC/mTORC1相关肾肿瘤的发病机制及开发新的精准治疗策略提供了研究基础与潜在靶点。原文链接:https://www.nature.com/articles/s41388-026-03891-w研究团队通过胚胎期17.5天条件性敲除Tsc2基因,在小鼠中观察到肾囊肿、乳头状囊腺瘤以及ChRCC样病变。这些病变具有mTORC1高度活化的特征。此外,团队利用FOXI1、HEPACAM2和MUC20抗体,对TSC2基因敲除小鼠肾肿瘤及人ChRCC样本进行了免疫染色。结果与单细胞测序数据一致,这些标志物在TSC2基因敲除小鼠肾肿瘤中呈强阳性表达,进一步证实了该模型与人ChRCC在分子层面的相似性。Figure 1. Tsc2缺失引发mTORC1驱动的多系统异常、包括肾囊肿和实体瘤。Figure 2. Tsc2敲除小鼠形成的肾脏肿瘤与人类ChRCC相似。CD276,即B7-H3,是一种I型跨膜蛋白,隶属于B7家族。B7-H3在多种恶性肿瘤中广泛过表达,且其表达水平常与不良临床结局密切相关,因此被视为癌症免疫治疗领域一个极具潜力的靶点。研究团队发现,在Tsc2缺失诱导的肾脏肿瘤模型中,B7-H3呈现显著高表达。通过进一步构建TSC2与B7-H3双基因敲除小鼠发现,缺失B7-H3可显著延缓肾脏肿瘤形成,改善肾脏功能。代谢组学与蛋白质组学联合分析表明,B7-H3敲除可缓解TSC2缺失所驱动的多种氨基酸及氨酰-tRNA合成酶上调,显著抑制氨基酸代谢与氨酰-tRNA生物合成通路。进一步研究发现,转录因子NRF1可直接结合B7-H3启动子并驱动其转录,而B7-H3反过来又能促进NRF1蛋白表达,二者形成正反馈调控环路。该环路协同上调蛋白酶体亚基PSMD14和PSMA3,进而进一步增强mTORC1信号通路的活性。Figure 3. B7-H3缺失抑制了TSC2基因敲除小鼠中囊肿和肿瘤的形成。Figure 4. B7-H3敲除减弱了TSC2缺失引起的氨酰-tRNA生物合成途径的上调。综上所述,该研究通过在胚胎期条件性敲除Tsc2基因,成功构建了一种新型TSC相关ChRCC小鼠模型。单细胞转录组测序在该模型种鉴定出一类源于A型闰细胞、具有mTORC1信号高度活化特征的独特肿瘤细胞群体。尤为重要的是,B7-H7的敲除可通过干扰氨基酸代谢及氨酰tRNA生物合成,有效抑制TSC2缺陷驱动的肿瘤发生。该研究不仅揭示了B7-H3作为潜在治疗靶点的价值,也为TSC相关肾肿瘤的精准干预奠定了机制基础。ZJE博士生李珂颖为本文第一作者,四川大学华西医院研究员杜恒为共同第一作者。ZJE本科生王亦凡作为论文共同作者,为本研究作出了重要贡献。ZJE研究员刘恒嘉(Liu Heng-Jia)担任论文最后通讯作者,哈佛大学医学院Elizabeth Henske教授担任共同通讯作者。上述工作得到国家自然科学基金青年科学项目(C类)的支持。刘恒嘉团队长期聚焦于mTORC1信号通路过度激活相关罕见肿瘤的研究,包括结节性硬化症(TSC)和肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM),重点探究其免疫应答不足及靶向治疗策略。团队通过整合单细胞与空间蛋白质组学、转录组学技术及临床前模型,系统揭示肿瘤微环境中的免疫抑制机制。目前,该团队已在European Respiratory Journal、Nature Communications、Chest、PNAS、Oncogene等期刊以第一作者或通讯作者(含共同)身份发表论文24篇。刘恒嘉(Liu Heng-Jia)主持国家自然科学基金优秀青年项目(海外)、国家自然科学基金青年科学基金项目(C类)、浙江省自然科学基金青年项目,入选浙江省青年人才计划,并担任英国爱丁堡大学荣誉讲师,PLOS Genetics学术副主编,浙江大学学报医学版国际编委等学术职务。
2026-07-24