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我院张倩婷课题组合作在CMLS发表研究论文阐明BBOF1在精子鞭毛组装和雄性不育中的作用机制

时间:2023-05-22 阅读量:24 来源:浙江大学爱丁堡大学联合学院

       近日,我院张倩婷课题组与合作者在Cellular and Molecular Life Sciences在线发表研究论文“BBOF1 is required for sperm motility and male fertility by stabilizing the flagellar axoneme in mice”,发现BBOF1通过与鞭毛结构蛋白MNS1和ODF2相互作用,参与精子鞭毛组装,从而维持哺乳动物的精子运动和雄性生育力,是一个潜在的少弱畸精子症相关致病基因。

       精子鞭毛缺陷是男性不育的直接原因之一,表现为不同程度的少弱畸精子症。临床上,遗传因素导致的精子鞭毛畸形包括精子鞭毛多发形态异常(MMAF)和原发性纤毛运动障碍(PCD)两大类。近年来,与MMAF和PCD相关的致病基因不断被发现,携带这些基因突变的患者表现出典型的精子鞭毛形态异常,PCD患者还可能伴有呼吸道感染、内脏转位等症状。遗传因素造成的精子鞭毛缺陷虽然可以通过胞浆内单精注射(ICSI)产生生物学后代,但无法通过常规的临床手段改善,需要在临床治疗前加以甄别。因此,厘清和筛选少弱畸精子症的致病基因,对于提高男性不育的诊疗水平和切断致病基因传递具有重要意义。

      与其他运动纤毛一样,“9+2”的轴丝结构是精子运动的结构基础。轴丝外动力臂蛋白MNS1与纤毛运动密切相关,其突变广泛存在于人类少弱畸精子症和小鼠原发性纤毛运动障碍中。我们在研究中筛选到一个新的MNS1相互作用蛋白BBOF1,其在小鼠精子中高表达。Bbof1敲除小鼠表现为弱精子症和雄性不育,精子运动能力显著下降,鞭毛形态异常,并且轴丝结构中有部分双联微管的缺失,与MNS1突变表型相近。进一步实验表明,BBOF1还与外纤维鞘蛋白ODF2相互作用,并通过维持MNS1与ODF2的稳定性,参与鞭毛组装。BBOF1缺失对于大脑室管膜纤毛或气管上皮纤毛没有显著影响,主要负责精子鞭毛的结构稳定。本研究不仅从分子水平上揭示了精子鞭毛轴丝组装的关键机理,还为临床弱精症的诊断和治疗提供理论依据。未来通过筛选临床弱精症患者携带的BBOF1 基因突变,将有望改善男性不育疾病的临床诊断和提高精准医疗水平。

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透射电子显微镜成像结果显示Bbof1 敲除小鼠精子鞭毛主段轴丝的“9+2”结构异常,存在部分双联微管的缺失。

 

        研究生徐玮为本论文的共同第一作者,浙江大学生命科学学院余超研究员和浙江大学爱丁堡大学联合学院张倩婷研究员为通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的经费支持。

 

文章链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-023-04800-0