细菌性肺炎治疗是一个具有挑战性的全球性公共卫生问题，具有很高的发病率和死亡率。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和流行增加了这种疾病的威胁。除了产生特定的毒素外，生物膜的形成在抗菌素耐药性中的贡献也不容忽视，包裹在生物膜基质中细菌的抗菌素抗性是浮游细菌的10-1000倍。因此，急需寻找MRSA肺炎治疗的抗菌新靶点和新方法。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化引起的独特细胞死亡形式，其中铁是诱导铁死亡的必要原因。Fe3O4纳米粒子已被证明可以通过增加铁水平和ROS产生，诱导铁死亡的发生。但是，Fe3O4在生理条件下的抗菌活性弱，而且细菌内谷胱甘肽（glutathione, GSH）的存在可以使其免受各种氧化应激，在一定程度上抑制了Fe3O4引起的铁死亡。
针对以上问题，近期，浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)周民研究员课题组、浙江大学医学院附属第二医院徐峰教授课题组和新加坡国立大学陈小元教授课题组联合在国际知名期刊ACS Nano上发表文章“Hybrid Biomimetic Membrane Coated Particles-Mediated Bacterial Ferroptosis for Acute MRSA Pneumonia”（IF: 18.027）。在研究中，他们使用海藻酸钠（SA）包裹Fe3O4和肉桂醛（CA）形成颗粒，然后在其表面涂覆由红细胞膜和血小板膜组成的混合仿生膜以获得肺靶向抗菌颗粒（mFe-CA）（图1，图2）。CA可以通过消耗GSH来促进铁死亡的发生。此外，CA作为一种细菌群体感应（QS）抑制剂，可以抑制QS系统，进一步发挥其抗菌和抗生物膜的作用。
图1
图2
实验结果表明，在超声（US）刺激下，在超声（US）的刺激下，mFe-CA可以有效释放Fe3O4和CA，从而协同诱导MRSA发生铁死亡，包括大量ROS产生、脂质过氧化、GSH耗竭和呼吸链抑制。此外，mFe-CA+US可以抑制QS系统，去除生物膜，并降低菌株毒力。杂交膜的包被使得该微粒同时拥有了红细胞膜和血小板膜的功能。一方面，红细胞膜可以帮助微粒逃避巨噬细胞的吞噬，另一方面，血小板膜可以使其靶向至炎症部位，并进一步特异性结合耐药菌，增强其肺部靶向能力。
图3
在MRSA肺炎小鼠模型中， mFe-CA表现出良好的肺部靶向能力。mFe-CA+US治疗也显著提高了小鼠的存活率，降低了肺部细菌负荷，减轻了炎症损伤，最终发挥治疗急性MRSA肺炎的作用（图3）。本课题设计的mFe-CA抗菌微粒生物安全性高、成本低、合成简易快速，具有较大的临床转化潜力，同时，该微粒为克服微生物耐药性和对抗生物膜相关感染开辟了新的前景，也为临床治疗急性MRSA肺炎提供了新的策略和方法。
浙江大学医学院博士生胡惠群、华诗远分别为该论文的第一和共同第一作者。浙江大学周民研究员、浙二医院徐峰教授、新加坡国立大学陈小元教授为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、浙江大学滨江研究院研发基金等项目的大力支持。
浙江大学周民团队近年来在生物材料在感染性疾病领域的临床转化领域持续开展工作，发表了一系列相关研究论文(ACS Nano 2023a; ACS Nano 2023b; Research 2023; Advanced Materials 2022; Nano Today 2022; Biomaterials 2022; ACS Nano 2021; Bioactive materials 2021; ACS Nano 2020; Biomaterials 2020; Theranostics 2020; ACS Applied Materials & Interfaces 2019; ACS Applied Materials & Interfaces 2018 )。前期团队自主研发的抗感染凝胶项目，已经顺利开展临床试验，已治愈多位患者，有望推出新一代临床应用新药。
论文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02365
