由铜绿假单胞菌等机会性病原体引起的慢性肺部感染影响着世界各地人们的生命和健康，尤其是大多数患病或免疫功能低下的人。抗生素是细菌引起的感染的主要治疗选择。然而，由于独特的生物膜主导的生活方式，慢性肺部感染的治疗更具挑战性。与浮游细胞相比，微生物群落和复杂聚合物基质形成的生物膜本质上对抗菌药物具有更高的耐受性，这是临床复发的主要因素。在生物膜耐药的多种机制中，微生物生物膜的异质性(包括化学梯度和氧气梯度)对药物耐受性有重要影响。例如，位于生物膜表层的细胞亚群具有代谢活跃、生长迅速的特点。相比之下，生物膜深层的细胞亚群处于代谢不活跃、生长缓慢或不生长的状态，与营养物质和氧气分布的空间异质性相对应。这意味着抗生素为代表的抗菌剂尽管可以成功消灭表面的细菌，但是它可能无法对抗生物膜中嵌入的代谢休眠细菌。因此，通过针对生物膜代谢特性与生物膜异质性相结合来处理难治性生物膜相关的慢性感染可能是一种实用并且有前景的方法。
为此，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE)周民教授团队联合浙江大学医学院附属第二医院感染科徐峰教授与新加坡国立大学陈小元教授在国际知名期刊《Biomaterials》在线发表题为 “Wake Biofilm Up to Enhance Suicidal Uptake of Gallium for Chronic Lung Infection Treatment”的研究论文。
本课题开发了一种麦芽六糖(Maltohexaose，Glucose polysaccharide，GP)修饰的过氧化氢酶和镓离子共负载递送聚多巴胺包被的介孔二氧化硅(MCPGaGP)纳米系统，该系统可以通过将感染部位和生物膜中内源性过氧化氢转化为氧气来激活生物膜内部休眠细菌的新陈代谢，从而唤醒铜绿假单胞菌(PAO1)生物膜。激活后的 PAO1会分泌更多的铁离子获取工具，例如铁载体，从而增强对模仿铁营养的镓离子的自杀性摄取。此外，内化的镓离子充当“特洛伊木马”，通过干扰铁离子获取和利用、生物膜形成和群体感应的细菌生理过程来破坏生物膜。接着，雾化给药方式和细菌特异性转运麦芽六糖的修饰能够将 MCPGaGP 递送至生物膜诱导的慢性肺部感染区域，并将镓靶向释放到细菌中，从而提供卓越的治疗效果。因此，他们提出了一个重要的策略，通过协调细菌营养、代谢和氧梯度的生物膜异质性来唤醒生物膜，并提高基于镓的“特洛伊木马”策略在生物膜相关肺部疾病中的抗菌功效。
图1：唤醒生物膜以增强镓特洛伊木马的自杀性摄取，用于治疗慢性肺部感染
ZJE周民教授与良渚实验室欧阳宏伟教授联合培养博士后何健和浙江大学医学院附属第二医院感染科医师林秀慧为论文的共同第一作者，ZJE周民教授，浙江大学医学院附属第二医院感染科徐峰教授和新加坡国立大学杨潞龄医学院/工程学院陈小元教授为论文共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。
在发展新型的抗感染治疗策略方面，周民教授近年来针对细菌性角膜炎，眼内炎等眼科耐药细菌感染疾病，难治性真菌性角膜炎，以及耐药菌感染的肺炎与难愈合伤口，展开深入研究，特别是设计的铜源眼用纳米凝胶抗菌手段，已经开展相关临床试验，并且取得了满意的临床抗菌效果（Biomaterials 2024；Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022；ACS Nano 2022; Nano Today 2022；ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021；ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018）。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122619
