我院刘坚课题组在Cell Death & Disease上发表 ELF3调控铁死亡影响肺癌发生发展的机制和相关临床前期应用的研究成果

近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员在Cell Death & Disease国际期刊上发表题为Overexpression of ELF3 in the PTEN-deficient lung epithelium promotes lung cancer development by inhibiting ferroptosis的研究文章。该研究发现ELF3过表达与PTEN缺失在驱动肺癌发展中的协同作用高度依赖于对铁死亡的调控。其机制涉及典型的铁死亡抑制因子SCL7A11的诱导，即ELF3过表达在PTEN缺失背景下能够直接正调控SCL7A11。在临床PTEN低表达的肺癌患者中，ELF3与PTEN表达呈负相关，但与SCL7A11的表达呈正相关，同时ELF3和SCL7A11的表达水平与肺癌患者的生存率呈负相关。此外，通过体内体外验证，Erastin介导的SCL7A11抑制能够激活ELF3过表达和PTEN缺失细胞中的铁死亡，从而抑制肿瘤发展，这提供了一种潜在的精准治疗策略。总之，铁死亡的诱导可以有效减轻由ELF3过表达和PTEN下调或功能缺失突变引起的肺癌发展。

原文链接：DOI：10.1038/s41419-024-07274-5

得益于EGFR、ALK、KRAS等驱动基因或突变的鉴定，使得肺癌靶向疗法得以开发并在临床治疗中取得成效。然而，这些靶向治疗的手段也局限于部分携带相关驱动基因突变的肺癌患者，针对新靶点、新疗法的需求依旧迫切。因此，研究团队在前期研究的基础上，对转录因子ELF3在体内自发性肺癌发展过程中的潜在促癌作用进行探究。借助能够在小鼠肺上皮细胞中特异性过表达人源ELF3的小鼠模型，揭示了单独过表达ELF3能够同时促进细胞增殖与铁死亡，而在Pten缺失条件下过表达ELF3仍能促进细胞增殖，但对铁死亡产生了抑制作用，这是由于该背景下铁死亡抑制因子SLC7A11被ELF3直接正调控导致的。利用Erastin对SLC7A11的抑制作用，能够通过激活铁死亡进而有效抑制携带上述两种突变的肺癌发展，为ELF3过表达且PTEN低表达或缺失突变的肺癌患者提供了一种新的靶向治疗策略。

模式图

刘坚研究员为本研究唯一通讯作者，2021级ZJE生物医学硕士袁增壮、ZJE 2022级ZJE爱大单硕同学韩欣研、 2022级ZJE生物医学硕士肖曼瑜作为共同一作参与该研究；ZJE本科生朱韬宇（二作）、俞心语和张珂航参与本项工作。该工作主要受到浙江省杰出青年基金和国家面上基金支持。

一作同学（刘坚课题组）简介：

袁增壮，2024年浙大ZJE生化与分子专业硕士毕业。研究方向聚焦肿瘤的发病机制，结合小鼠模型研究肿瘤发生发展的相关机制。作为实验室第一批浙大硕士同学，尽管平台搭建需要时间，但是仍然能克服困难积极推进课题和发表Advanced Science和CDD等相关文章。

韩欣研，硕士毕业于ZJE 2022级生物医学专业爱丁堡大学单学位项目(一年制)，并于2024年9月加入ZJE生物信息专业浙大-爱丁堡大学双学位博士项目。研究方向聚焦多组学整合和细胞谱系追踪，研究肿瘤中三维基因组失调相关的发病机制和肿瘤微环境进展，参与多项多组学整合分析和数据库（如Omics3D: http://www.omics3d.net/）开发项目和专利申请，相关工作投稿中。该CDD工作于爱丁堡大学单学位硕士项目（一年制）期间合作完成。

肖曼瑜，2022级浙大ZJE生化与分子专业硕士。研究方向聚焦肿瘤发生发展及耐药相关机制研究，结合小鼠模型研究肿瘤原发性耐药与肿瘤微环境介导的继发性耐药相关机制，参与化免联合治疗耐药与方案改良相关研究、专利申请和临床转化，相关工作投稿中。

刘坚及课题组简介：

浙江大学研究员，博导，浙江省高层次引进人才，浙二兼聘教授，英国爱丁堡大学荣誉PI。长期关注肺癌等肿瘤发病机制并发表相关国际论文50多篇（含通讯和一作20多篇）；目前，课题组利用“干”“湿”相结合等手段研究肺鳞癌发病机制。如，鉴定肺鳞癌关键驱动基因（LKB1）和建立多组学数据库Omics3D (http://omics3d.net/)。在ZJE建立实验室以来（2020.11-至今），在Nature Metabolism和Cell Research等期刊上发表论文25余篇，含13篇通讯文章（含共同）发表在Nature Communications（2）、Advanced Science、Oncogene、Cell Death & Disease、Molecular Oncology等国际期刊上。目前，实验室受到国家面上基金（2）、科技创新2030-“癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究”国家重大项目（2）、浙江省杰出青年基金和领雁项目等多项基金支持。曾在美国贝勒医学院和NIH学习和工作12年，获得AACR 2019年度会议Travel Award青年科学家奖。