学术科研

我院周民团队在《Adv. Funct. Mater.》发表微藻药物递送系统双药级联响应释放用于骨关节炎治疗研究成果

骨关节炎（OA）是全球流行的退行性关节疾病，有效治疗OA的方法仍然有限。最近的研究表明，二甲双胍在OA的发展中具有多效性优势。然而，二甲双胍具有在关节内滞留时间不足、不稳定和生物利用度低的阻碍。因此，迫切需要开发一种既安全又方便的药物递送系统。其中，以天然生物材料构建的药物递送系统用于多种疾病治疗具有极大前景。钝顶螺旋藻一种微小的螺旋形蓝藻，由于其独特的细胞膜结构上有连续的水通道和连接孔允许小分子药物通过并进入膜内，在药物递送用于疾病治疗（包括肿瘤、胃肠道炎症等）表现出显著的潜力。此外，在钝顶螺旋藻中含有大量的营养成分，包括酚类、藻蓝蛋白和多糖，这些功能性化合物具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用。图1. 螺旋藻二甲双胍递送系统实现联释放二甲双胍和藻蓝蛋白治疗骨关节炎基于此，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）/浙江大学鄂尔多斯鄂托克生物医药联合研究中心周民教授、钟丹妮博士在国际学术期刊《Advanced Functional Materials》在线发表题为“Microalgae-Based Dual Drug Delivery System with Enhanced Articular Cavity Retention for Osteoarthritis Treatment”的研究论文。该研究利用螺旋藻S.platensis（SP）作为二甲双胍的载体，并利用螺旋藻细胞内存在的天然抗氧化剂藻蓝蛋白，开发出二甲双胍递送系统(SP@Met)，其表现出响应性双药物级联释放和改善关节腔内的滞留。研究证明SP@Met可延长药物在关节腔内的滞留时间，同时还能控制二甲双胍和藻蓝蛋白的释放。通过利用钝顶螺旋藻的固有荧光特性，实现药物体内分布无创监测和精确的治疗干预。此外，SP@Met可有效消除活性氧，恢复软骨合成代谢和分解代谢的平衡，从而缓解关节炎的炎症。鉴于二甲双胍和螺旋藻两种原料的高度生物安全性，这种负载二甲双胍的天然微藻载体在关节腔有效递送的治疗方法具有较高的临床应用前景，为骨关节炎治疗的临床应用开辟了一条新途径。浙江大学梁丰、赵晨晨为该论文的共同第一作者。ZJE周民教授和浙江大学博士后钟丹妮为该论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目等基金项目的大力支持。论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202401055

2024-07-11

我院周民团队在 Nano Research发表裸眼可视化前哨淋巴结成像在临床前非人灵长类动物水平的研究成果

淋巴结是机体免疫体统的一部分，淋巴结通过淋巴管道相连遍布全身，颈部、腹部、腋窝、腹股沟等可见淋巴群。前哨淋巴结活检旨在确定癌症是否已扩散。这项检查可以判断癌细胞是否已从原始部位脱落并扩散至淋巴结。前哨淋巴结活检通常面向患有乳腺癌、黑色素瘤和其他类型癌症的患者。前哨淋巴结活检术在肿瘤治疗中运用的越来越多，是决策后续治疗预测预后的重要因素。淋巴结与周围组织对比不明显，需要依靠示踪技术辅助定位淋巴结位置。通过荧光成像反应前哨淋巴结的定位，具有安全性好、使用方便等优势。当前，荧光纳米材料在生物医学领域的大多数应用局限于非灵长类动物模型（如鼠、兔等），对于其在临床相关动物模型中的适用性和有效性缺乏系统的认识，限制了荧光纳米材料在临床转化应用进程。非人灵长类实验动物（如猕猴）研究被认为是连接实验室基础研究和临床应用之间的重要桥梁。与其他实验动物（如鼠、兔等）模型相比，非人灵长类动物在解剖学、生理学和行为等多方面与人类高度相似，是理想的临床前研究动物模型。其中，恒河猴（rhesus monkey）和食蟹猴（cynomolgus monkey）具有适应性较强，易于驯化和喂养等优点，是实验室常用的非人灵长类动物模型。利用非人灵长类动物模型，考察荧光纳米材料在临床环境中的光学性能，对于缩短纳米材料在临床前的评估周期，促进纳米材料实现临床转化应用具有重要意义。图1.荧光纳米颗粒用于裸眼可视化荧光成像指导非人灵长类动物模型中淋巴结成像与切除。本论文将具有优异光学性能的荧光硅纳米颗粒应用于淋巴引流及淋巴结实时显影示踪，进而在肉眼可见荧光信号指导下将显影的淋巴结摘除。该类型荧光硅纳米颗粒发射波长在可见光范围内，且荧光强度高，在紫外光辐照下，其荧光肉眼可见。在手术过程中，在手持紫外灯光辐照下，荧光硅纳米颗粒在淋巴管中行进途径及淋巴结显影的动态过程肉眼可见，以便于可视化摘除显影的淋巴结。选取非人灵长类动物模型（食蟹猴和猕猴）在内的多种实验动物模型，验证了荧光硅纳米颗粒光学显影淋巴结的可行性和有效性。此外，通过与临床所用近红外淋巴示踪剂吲哚菁绿进行系统对比，荧光硅纳米颗粒在水分散性、存储稳定性、荧光稳定性、淋巴结滞留时间和肉眼可见荧光指导下外科手术方面具有一定优势。该纳米探针示踪剂在大动物水平的研究，极大的推动了其临床应用的可行性。浙江大学爱丁堡联合学院周民教授，苏州大学何耀教授以及苏州大学附一院董凤林主任是论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等基金项目的支持。论文链接：https://www.sciopen.com/article/10.1007/s12274-024-6683-5

2024-06-14

我院周民课题组在Biomaterials发表镓/过氧化氢酶共递送系统通过“唤醒”生物膜来治疗慢性肺部感染

由铜绿假单胞菌等机会性病原体引起的慢性肺部感染影响着世界各地人们的生命和健康，尤其是大多数患病或免疫功能低下的人。抗生素是细菌引起的感染的主要治疗选择。然而，由于独特的生物膜主导的生活方式，慢性肺部感染的治疗更具挑战性。与浮游细胞相比，微生物群落和复杂聚合物基质形成的生物膜本质上对抗菌药物具有更高的耐受性，这是临床复发的主要因素。在生物膜耐药的多种机制中，微生物生物膜的异质性(包括化学梯度和氧气梯度)对药物耐受性有重要影响。例如，位于生物膜表层的细胞亚群具有代谢活跃、生长迅速的特点。相比之下，生物膜深层的细胞亚群处于代谢不活跃、生长缓慢或不生长的状态，与营养物质和氧气分布的空间异质性相对应。这意味着抗生素为代表的抗菌剂尽管可以成功消灭表面的细菌，但是它可能无法对抗生物膜中嵌入的代谢休眠细菌。因此，通过针对生物膜代谢特性与生物膜异质性相结合来处理难治性生物膜相关的慢性感染可能是一种实用并且有前景的方法。为此，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE)周民教授团队联合浙江大学医学院附属第二医院感染科徐峰教授与新加坡国立大学陈小元教授在国际知名期刊《Biomaterials》在线发表题为 “Wake Biofilm Up to Enhance Suicidal Uptake of Gallium for Chronic Lung Infection Treatment”的研究论文。本课题开发了一种麦芽六糖(Maltohexaose，Glucose polysaccharide，GP)修饰的过氧化氢酶和镓离子共负载递送聚多巴胺包被的介孔二氧化硅(MCPGaGP)纳米系统，该系统可以通过将感染部位和生物膜中内源性过氧化氢转化为氧气来激活生物膜内部休眠细菌的新陈代谢，从而唤醒铜绿假单胞菌(PAO1)生物膜。激活后的 PAO1会分泌更多的铁离子获取工具，例如铁载体，从而增强对模仿铁营养的镓离子的自杀性摄取。此外，内化的镓离子充当“特洛伊木马”，通过干扰铁离子获取和利用、生物膜形成和群体感应的细菌生理过程来破坏生物膜。接着，雾化给药方式和细菌特异性转运麦芽六糖的修饰能够将 MCPGaGP 递送至生物膜诱导的慢性肺部感染区域，并将镓靶向释放到细菌中，从而提供卓越的治疗效果。因此，他们提出了一个重要的策略，通过协调细菌营养、代谢和氧梯度的生物膜异质性来唤醒生物膜，并提高基于镓的“特洛伊木马”策略在生物膜相关肺部疾病中的抗菌功效。图1：唤醒生物膜以增强镓特洛伊木马的自杀性摄取，用于治疗慢性肺部感染ZJE周民教授与良渚实验室欧阳宏伟教授联合培养博士后何健和浙江大学医学院附属第二医院感染科医师林秀慧为论文的共同第一作者，ZJE周民教授，浙江大学医学院附属第二医院感染科徐峰教授和新加坡国立大学杨潞龄医学院/工程学院陈小元教授为论文共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。在发展新型的抗感染治疗策略方面，周民教授近年来针对细菌性角膜炎，眼内炎等眼科耐药细菌感染疾病，难治性真菌性角膜炎，以及耐药菌感染的肺炎与难愈合伤口，展开深入研究，特别是设计的铜源眼用纳米凝胶抗菌手段，已经开展相关临床试验，并且取得了满意的临床抗菌效果（Biomaterials 2024；Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022；ACS Nano 2022; Nano Today 2022；ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021；ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018）。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122619

2024-05-27

本科生一作|我院刘琬璐课题组在Nature Communications上发表文章，系统评估长读长测序中9种可变剪接检测生信工具

可变剪接（alternative splicing）是一种广泛存在的转录后调控机制,可以产生多种不同的mRNA转录本异构体（isoform）。准确鉴定转录本种类及其丰度对于研究可变剪接的生物学功能至关重要。新兴的长读长测序技术(long-read sequencing, LRS)能够产生几千到几万个碱基的长读段,有望突破短读长测序在精确鉴定转录本方面的瓶颈。近年来,多种旨在利用LRS数据重建转录本结构的新的生物信息学工具应运而生。这些算法可分为两大类: 引导(guided)模式和非引导 (unguided)模式。引导模式算法需要利用已知的参考基因注释来指导转录本鉴定过程, 而非引导模式则完全基于序列本身进行de novo重建, 无需提供参考基因注释。不同工具还采用了诸如构建剪接图、利用支持读段丰度、机器学习模型等多种策略来提高算法准确性。其中, TALON和FLAMES采用引导模式, Freddie、TAMA和UNAGI为非引导模式, 而StringTie2、FLAIR、IsoQuant和Bambu则同时包含两种模式的算法。但由于缺乏系统性的评估, 这些工具在不同数据类型和影响因素下的表现仍未可知。2024年5月10日，Nature Communications在线发表了浙江大学爱丁堡联合学院（ZJE）刘琬璐研究员课题组关于长读长测序mRNA异构体检测的最新研究进展Comprehensive assessment of mRNA isoform detection methods for long-read sequencing data。该研究通过整合多种模拟与实验数据, 涵盖大量生物学场景，对九种长读长mRNA异构体检测工具进行了全面深入的评测。结果显示IsoQuant总体上是目前表现最优秀的转录本鉴定工具, Bambu和StringTie2也有不俗表现。此外, FLAMES和FLAIR在功能上较为完善, 支持上游与下游的整体分析。作者同时分析了各算法的优缺点, 并对其改进提出建议, 为未来的方法开发指明了方向。该研究为充分发掘长读长技术解析转录本复杂性奠定了基础。作者同步开发了YASIM（Yet Another SIMulator）的长读长RNA测序模拟器。YASIM能模拟新的可变剪接事件和真实的基因表达谱, 并能够精确控制模拟数据中的测序深度、转录本复杂度、读段完整度和测序精度等参数, 为全面评估不同工具的鲁棒性奠定基础。首先,作者利用自行开发的YASIM模拟器生成多种条件下的模拟数据,评估了不同算法在处理不同测序深度、转录本复杂度、读段完整度、测序精度、参考注释完整度时的精确度（precision）和敏感度（sensitivity）。结果显示, 引导模式下的IsoQuant和Bambu在处理模拟数据时精确度最高; IsoQuant和StringTie2引导模式的敏感度最佳。大多数算法在读段较短或测序精度较低时表现会受损。接下来,作者分析了16个已发表的spike-in对照数据集，结果表明引导模式的算法表现优于非引导模式，IsoQuant、Bambu和StringTie2引导模式总体最佳。作者还收集了来自四个物种的25份真实实验数据进行进一步检测分析，结果再次证实IsoQuant和Bambu引导模式对已知转录本的鉴定准确率最高。此外，作者还对不同软件鉴定出的差异转录本使用情况（Differential isoform usage）进行下游分析, 发现引导模式工具结果最为一致, IsoQuant和Bambu表现最佳。根据StringTie2和Bambu基于人胚胎干细胞系长读长测序数据的mRNA异构体检测结果, 作者还通过RT-qPCR实验成功验证了RPL39L基因的一个新的异构体。最后,计算效率分析显示StringTie2运行速度最快、内存占用最少,FLAMES、FLAIR、Bambu及IsoQuant也表现不错。综上所述，该研究通过整合模拟数据、对照数据和实验数据对现有主要的长读长转录本识别工具进行了系统性评估。该项评测工作为用户提供了工具选择的参考, 同时也指出了各种算法的优缺点, 有助于长读长数据mRNA异构体检测算法的进一步优化以及促进长读长技术在解析转录组复杂性方面的应用。 ZJE 2019级生物信息学专业本科生（现UC Berkeley博士生）苏雅琪为本文第一作者，2019级生物信息学专业本科生（现爱丁堡大学硕士生）俞哲健为本文第二作者，刘琬璐研究员为本文通讯作者。ZJE生物信息学专业博士生金飔倩、薛子为、郭奕鑫，ZJE生物信息学专业硕士生陈心怡，浙江大学医学院博士生艾志鹏，ZJE本科生袁睿鸿，ZJE陈迪研究员，浙江大学医学院梁洪青研究员，浙江大学伊利诺伊大学厄巴纳香槟校区联合学院(ZJUI)刘佐珠研究员也参与了此项研究。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48117-3

2024-05-14

我院周民团队在《Matter》发表：微藻漂浮技术药物递送用于酒精性胃炎治疗

酒精滥用常导致一系列疾病的发生，如胃出血、胃肠道炎症等。口服给药是是酒精相关疾病的理想给药方式。然而，胃排空限制了药物在胃中的滞留和吸收，同时胃内的酸性环境和胃蛋白酶也可能影响药物的活性。近日，浙江大学爱丁堡联合学院（ZJE）周民教授团队联合动物科学学院单体中教授、新加坡国立大学陈小元教授，在口服胃部递送系统及治疗酒精相关疾病的应用上取得新进展，在Cell的姊妹刊《Matter》发表题为Natural floating biosystem for alcohol-induced diseases的研究论文。该研究工作开发了一种基于微藻的新型口服给药递送策略，利用微藻生物漂浮系统负载药物白藜芦醇，以提高白藜芦醇的胃部滞留时间，并通过利用酒精诱导其快速释放，显着改善了白藜芦醇对酒精相关疾病的治疗效果，在小鼠急慢性模型及猪大动物模型上取得了良好效果。在适当的条件下，水中的藻类会迅速生长，然后聚集、漂浮，覆盖水面，最终引起“藻华”现象。作为一种微米级的天然漂浮体系，可漂浮微藻成本低，对吞咽困难患者友好，有效克服了传统胃漂浮片存在的缺陷，具有很大的应用潜力。周民团队模拟了藻华的形成，利用微藻之间的空间结构进行快速载药，并添加胃酸敏感的果胶铋模拟EPS促进微藻在胃部的聚集。在小鼠急性和慢性酒精性损伤模型中，这种基于螺旋藻的生物漂浮系统能够在胃部长时间停留，更好的缓解了酒精引起的胃肠道损伤及酒精肝等症状。除小鼠模型外，他们还在胃肠道与人类更相似的猪模型中评估了该漂浮系统的治疗效果。通过胃镜可以观察到该系统在猪胃部实现了有效的聚集和漂浮，胃部潴留时间大大延长，并在猪酒精性胃炎模型中取得了积极的治疗效果。ZJE周民团队博士生华诗远和浙江大学动物科学学院博士生刘事奇是论文的共同第一作者，ZJE周民教授，浙江大学动物科学学院单体中教授和新加坡国立大学杨潞龄医学院/工程学院陈小元教授为论文的共同通讯作者。近年来，周民团队基于微藻活性生物材料在医学应用领域开展了系列创新性研究。前期，周民团队开展了基于工程化微藻用于肿瘤治疗（Science Advances 2020; Advanced Functional Materials 2020; Small 2020; ACS Applied Materials & Interfaces 2020; Theranostics 2021; View 2021）、感染疾病治疗（Nano Today 2022; Adv. Therapeutics 2020）、胃肠道炎症治疗（ACS Nano 2023; Nature Communications 2022; Science Advances 2021）、脑部疾病治疗（Advanced Materials 2024）等系列研究，并取得了一系列开创性的进展。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.matt.2024.03.016

2024-05-09

欧阳宏伟团队Nat Comm发文报道丝素蛋白“半月板胶水”迭代半月板损伤治疗

半月板撕裂是临床常见的膝关节疾病，给人们带来疼痛和运动障碍。半月板是膝关节内的半月形纤维软骨结构，在膝关节运动中起力学缓冲、维持稳定和保护关节的作用。然而，半月板缺乏再生能力，一旦发生撕裂等损伤，难以自我修复。故寻找半月板撕裂修复策略一直是膝关节乃至运动系统疾病治疗领域中亟待解决的关键难题。欧阳宏伟教授团队围绕蚕丝医用材料开展了系列开拓性工作，最近基于长期的蚕丝医用材料研究，设计了新型“半月板胶水”材料，用于半月板撕裂的修复和再生。“半月板胶水”具有易于使用、对组织无创、促进组织再生等优点，有希望改变半月板的常规切除或缝线缝合治疗，“半月板胶水”的修复新策略既能保留自体半月板组织完整性，又能保证撕裂的半月板组织紧密粘连直至愈合。目前，该工作以“Silk Fibroin Hydrogel Adhesive Enables Sealed-tight Reconstruction of Meniscus Tears”为题发表于《Nature Communications》。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47029-6作者从强黏附和促进再生的角度设计“半月板胶水”，研发了一种全新的丝素蛋白基生物胶水，在丝素蛋白水凝胶中引入定制化离子液体促进β折叠和超分子网络的形成，进而提高生物胶水的自体强度和黏附能力，该生物胶水还有着优异的抗溶胀和抗疲劳性能，同时通过引入的氧化还原响应基团能调节半月板撕裂处的炎症环境促进半月板的修复，并通过持续释放TGF-β1以促进半月板缺陷边缘的桥接和再生。研究通过兔半月板撕裂模型验证，发现该生物胶水能够促进撕裂半月板的黏合和重建，证实了生物胶水策略修复半月板撕裂的可行性(图1)。图1 基于丝素蛋白的生物胶水的构建和性质及其修复半月板撕裂的示意图该研究通过甲基丙烯酸缩水甘油酯改性丝素蛋白制备SFMA，创新性地合成了定制化离子液体PIL，发现混合溶液在5s内即可成胶，满足了生物胶水快速固化的要求，进一步表征发现随着离子液体用量的增加，生物胶水中的β折叠成分占比上升（图2）。把定制化离子液体引入到丝素蛋白水凝胶中，其湿面黏附能力、抗溶胀和抗疲劳等性能都得到了显著提升（图3）。图2 SFMA、PIL和S-PIL系列生物胶水的合成和表征图3 生物胶水的机械性能该半月板胶水有着良好的生物相容性，通过缓释胶水内的生长因子上调相关基因（Sox9，Col2a1和Acan）的表达。此外，半月板胶水中的苯硼酸酯基团能够清除ROS，调节炎症微环境，有利于半月板再生（图4）。图4 生物胶水的生物学功能作者在新西兰大白兔的半月板白区撕裂模型上对该生物胶水的修复能力进行了验证，术后八周进行收样观察，采用了该研究的生物胶水修复的半月板肉眼已观察不到撕裂，实现了缺陷边缘的桥接和再生，组织学切片染色进一步证实了强黏附和再生性能在半月板撕裂修复中的重要作用（图5）。图5 生物胶水对兔半月板（白区）撕裂的修复综上所述，该研究提出的生物胶水修复半月板撕裂的全新策略，克服了缝合和切除的再生难题，并保留了自体半月板组织完整性，有望为半月板撕裂的原位胶体粘合修复提供一种新材料和新临床手段。浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后（ZJE）潘夕郝为本文的第一作者，ZJE硕士李瑞和ZJE博士生李雯玥为共同一作，通讯作者为浙江大学欧阳宏伟教授。该研究得到了国家重点研发计划（2023YFE0206700）和博士后创新人才支持计划（BX20220266）的资助。潘夕郝博士毕业于南京理工大学化工学院，2021年9月加入ZJE从事博士后研究，导师为欧阳宏伟教授。博士后研究方向为半月板损伤再生及丝素蛋白材料的设计，入选2022年度博士后创新人才支持计划。

2024-04-01

心怀热爱，步履不停！我院本科生在国际期刊Oncogene上发表综述文章

近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员课题组在经典肿瘤期刊Oncogene杂志（中科院一区）上发表题为“Neutrophils in Cancer: Dual Roles through Intercellular Interactions”的综述文章，ZJE本科生俞心语为文章第一作者，刘坚为本文的通讯作者。文章从细胞互作角度阐述了中性粒细胞在肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤和促肿瘤双重作用，重点总结了中性粒细胞与肿瘤细胞和T细胞相互作用的机制，并整理归纳了针对中性粒细胞的抗、促肿瘤双重作用的治疗策略。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03004-5。作为文章第一作者，俞心语在本科早期进入刘坚老师课题组进行科研训练。在实验室第一次组会上，她听了师姐系统地汇报中性粒细胞的课题，由此得知在肿瘤背景下，中性粒细胞有两面性：既可以抑制癌症的发展，又可以促进癌症的发展。这开启了她对中性粒细胞的学习研究之路。通过长期的知识积累，近半年的写作与反复修改，文章最终得以发表。回顾历程，俞心语觉得学院课程中对学生科研写作能力的训练，实验室老师及师兄师姐对本科学生的关心帮助都是文章发表不可或缺的因素。那是我第一次接触到教科书以外的知识，并且这个发现并不符合我对中性粒细胞的认知。我当时很震惊也很感兴趣，“人体自身的免疫细胞居然会促进肿瘤的发展？”组会后我自行去查阅了相关资料进行了了解，并且关注了很多相关的微信公众号，在随后的时间里无意识间就通过公众号的推送了解了不少前沿的新发现，长期坚持下来也积累了不少知识。在一次偶然的机会，和一位学姐交流的时候萌生了想写一篇综述的想法。ZJE向来重视对学生科研写作能力的训练，在此之前我已经写过几篇小essay，因此在得到刘老师的支持后，我就开始着手撰写这篇文章。我从大一暑假六月份开始着手写作，八月份完成文字部分的撰写，十一月投稿，次年三月被接受，这段时间对我来说充满意义。六月，在重庆通往北京的绿皮火车里，我因为没抢到卧铺的票而只能坐18个小时，由于根本睡不着，于是我连夜写完了文章的框架并整理完了先前搜集的百余篇参考文献；在随后的写作过程中，因为庞大的工作量，我不止一次和师兄抱怨“这辈子再也不想写综述了”，但在他的鼓励和帮助下，我还是坚持了下来；国庆假期时，我选择了留守在北教，精心制作论文的图，一张图一画就是一整天；在投稿前，刘老师和师兄师姐很耐心地帮我审核与修订了文章。很幸运，文章最终在Oncogene发表，其实在文章送审前我从未设想过这样的结局。由衷地感谢刘老师一直以来的支持和师兄师姐的耐心帮助，感谢课题组对我的教育和培养；很幸运来到ZJE，这里自由的环境与资源丰富的育人环境让我有机会近距离接触科研，了解、学习生物领域的前沿研究与技术。作为ZJEers的一员，俞心语践行了ZJE坚持“全人培养、全球浸染、全链实践”的人才培养模式。学院将持续致力于为医学界未来领袖提供成长的润土，培养世界医疗和健康事业发展所需的国际化人才。

2024-03-14

我院周民课题组在ACS Applied Materials & Interfaces发表关于螺旋藻药物递送系统用于骨肉瘤协同治疗的研究成果

骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤。骨肉瘤的传统治疗方法是手术切除联合化疗或放疗。然而，化疗通常伴有严重的副作用，预后差，生存率低。此外，肿瘤缺氧作为肿瘤微环境（TME）的特征之一，严重限制了耗氧相关肿瘤疗法（如放疗和光动力疗法）的治疗效率。目前，基于纳米材料的给药系统已被开发且这类纳米给药系统能够在单一平台上集成靶向、载氧、治疗和成像等多种功能。然而，复杂的合成过程、高昂的成本和较高的毒性使该合成载药体系在生物领域的应用受到限制。因此，副作用小、疗效高、成本低、多功能的天然材料在癌症治疗中的应用近年来受到越来越多的关注。微藻含有多种生物活性物质，如海藻多糖、β-胡萝卜素、藻蓝蛋白等，具有显著的抗肿瘤特性。此外，微藻还富含光合色素，在荧光和光声成像等生物医学成像方面具有巨大潜力。更重要的是，微藻可通过光合作用高效产生氧气，提高局部氧气浓度，有望治疗与氧气相关的疾病，如实体肿瘤和皮肤伤口。其中，一些具有特殊表面结构的微藻可用于设计药物输送系统。特别是蓝藻，如螺旋藻（Spirulina platensis，S. platensis），在细胞膜上形成了天然的水通道，以及直径约为 14-16 nm 的附加连接孔。这些天然通道允许分子在渗透压作用下扩散到 S. platensis 细胞中，使 S. platensis 成为潜在的药物载体。研究表明，小分子异硫氰酸荧光素（FITC）可通过连接孔或水通道进入螺旋藻细胞。此外，由于含有羟脯氨酸的糖蛋白分散在外层，S. platensis 的表面具有很强的电负性，可通过静电作用吸收带正电荷的聚合物或磁性纳米材料。本研究利用螺旋藻作为药物载体，载入化疗药物阿霉素（DOX），设计了一种用于骨肉瘤治疗的多功能复合系统（SpiD）（图 1）。通过螺旋藻表面的静电吸附和表面通道，DOX分子可以有效地装载到螺旋藻中。在 650 nm激光的照射下，制备的 SpiD 可以有效地产生氧气以缓解肿瘤缺氧，并通过光敏叶绿素产生具有细胞毒性的活性氧。在此基础上，SpiD 可在肿瘤酸性环境中释放 DOX，并与活性氧协同作用，实现对骨肉瘤治疗的协同效应。此外，基于叶绿素的荧光成像显示了 SpiD 在体内的定位和分布。体外实验结果表明，SpiD 可有效产生氧气，通过光敏作用增强活性氧生成，并与 DOX 协同诱导骨肉瘤细胞死亡，体内实验也证明了 SpiD 可实现肿瘤荧光成像且在骨肉瘤内长期蓄积。组织学评估显示，SpiD+激光可下调HIF-1α，增加骨肉瘤内的活性氧水平，并通过抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤相关血管生成和促进肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。图1. 螺旋藻@阿霉素抗肿瘤复合系统用于骨肉瘤的联合化疗和光动力治疗的图示该给药系统是一种能实现荧光成像及协同治疗的微藻给药系统。利用螺旋藻的天然生物学优势，缓解肿瘤缺氧，增强化疗和光动力疗法并减少肿瘤治疗的毒副作用。这种基于天然生物材料的给药策略成功克服了传统肿瘤治疗和纳米给药系统的局限性，为骨肉瘤的治疗提供了新的思路。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.3c16995

2024-02-04

我院周民课题在Food Hydrocolloids上发表基于卡拉胶/魔芋葡甘露聚糖复合水凝胶制备及猪3D细胞脂肪培养技术的研究成果

细胞培养肉技术是近年来兴起的一项新型食品生物合成技术，在动物福利、环境资源保护与生态等方面具有明显的优势。目前，细胞培养肉的研究大多集中于肌肉组织的培养，关于细胞培养脂肪方面的研究较少。而脂肪特别是肌肉内脂肪是肉中风味物质最重要的来源，与肉的多汁性、嫩度和营养品质等密切相关。如何通过“细胞工厂”技术生产脂肪对于提升细胞培养肉的品质和营养组成具有重要意义。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）周民教授与浙江大学动物科学学院单体中教授食品领域国际顶级期刊Food Hydrocolloids上发表题为“κ-Carrageenan/konjac glucomannan composite hydrogel-based 3D porcine cultured meat production”的研究论文。该研究研发了一种基于κ-卡拉胶（Car）/魔芋葡甘露聚糖（KGM）的猪脂肪细胞3D培养的CK复合水凝胶，并建立了猪脂肪的3D培养技术。研究结果显示，该水凝胶材料具有良好的生物相容性、食品安全性和低成本优势，能促进猪皮下脂肪前体细胞（PreAs）和肌内脂肪前体细胞（成纤维/成脂祖细胞，FAPs）的增殖与分化聚酯。进一步与传统的2D培养和基于2%海藻酸钠的3D培养相比，CK水凝胶支架能够显著上调FABP4、Fasn等成熟脂肪标志基因的表达水平，促进3D培养脂肪细胞的脂质沉积。综上所述，该研究建立了适合猪脂肪细胞培养的支架材料和3D培养技术，为猪脂肪沉积调控机制的深入揭示和通过“细胞工厂”生产富含肌内脂肪的“雪花猪肉”等相关研究奠定了基础。卡拉胶/魔芋葡甘露聚糖复合水凝胶制备及猪3D细胞脂肪培养技术示意图浙江大学博士生顾诗和华诗远为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学动物科学学院单体中教授和浙江大学爱丁堡联合学院周民教授为该文章的通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等基金项目的支持。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2024.109765

2024-02-01

我院周民团队《Biomaterials》：超声响应性复合纳米材料用于治疗脉络膜黑色素瘤的研究

脉络膜黑色素瘤作为成年人眼内最常见的原发性肿瘤，其目前的临床诊疗现状面临多方面的挑战。主要的一线治疗方案包括手术切除术、放射治疗和眼球摘除术。然而，由于眼球生理解剖结构的复杂性，外科手术治疗在彻底清除眼底肿瘤组织方面存在极大困难，尤其是对于中晚期肿瘤。当前广泛应用的放射治疗虽然能够部分缓解症状，但却难以完全清除肿瘤组织，且对正常眼部组织造成潜在损伤，对人体健康和视觉功能造成严重影响。肿瘤远处转移是葡萄膜黑色素瘤患者死亡的主要原因之一。然而，现有的局部和全身治疗方法的疗效受限，临床发现转移后患者的死亡率高达92%，总生存期仅为3-16个月。这凸显了彻底清除残余肿瘤组织的迫切需求，以解决治疗原位肿瘤、抑制肿瘤复发和提高患者存活率的瓶颈挑战。因此，对于脉络膜黑色素瘤的有效疗法的开发显得尤为紧迫。解决这一挑战将为患者提供更有效的治疗选择，改善其生存率和生活质量。图1：超声响应复合纳米材料GA-Fe(III)@BSA@PTX（FeP NPs）用于治疗原位脉络膜黑色素瘤及肿瘤远处转移为此，浙江大学医学院附属第二医院/浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授/浙江大学眼科医院叶娟教授在国际知名期刊《Biomaterials》在线发表题为 “Ultrasound-Enhanced Nano catalyst with Ferroptosis-Apoptosis Combined Anticancer Strategy for Metastatic Uveal Melanoma”的研究论文。该课题报道了:利用没食子酸-Fe和紫杉醇构建的FeP NPs，强化了超声联合作用下诱导肿瘤细胞发生铁死亡联合凋亡的作用，为肿瘤治疗提供了创新性的路径。作者以牛血清白蛋白(BSA)为稳定剂，没食子酸(gallic acid, GA)为还原剂合成了超小铁纳米簇，结合紫杉醇(PTX)疏水作用，将其与多酚铁离子纳米粒GA-Fe(III)@BSA(Fe NPs)蛋白自组装，形成200 nm左右GA- Fe(III)@BSA@PTX NPs(FeP NPs)复合纳米颗粒。（图2）。在构建的复合纳米系统中，铁离子能诱导 ROS 的产生，协同超声增效后 Fe NPs + US 可不断催化·OH 的生成，诱导治疗细胞发生氧化应激级联反应，而 GSH的消耗、铁元素的蓄积及脂质过氧化反应的增强，主动触发肿瘤细胞内铁死亡反应的发生。PTX 通过诱导肿瘤细胞发生凋亡，进一步加速肿瘤细胞的死亡进程。利用以上特性，FeP NPs能够在体内有效抑制原位脉络膜黑色素瘤的生长侵袭（图3）。图2 ：FeP NPs的结构，组成及形态表征在体外验证的基础上，通过建立B16F10-Luc 原位眼内荷瘤小鼠模型进行验证，构建的复合纳米材料能够在体内抑制眼内肿瘤生长的同时降低肿瘤的颈部淋巴结侵袭与肺部转移，且材料具有优良的生物安全性，这使得进一步开展其临床抗脉络膜黑色素瘤治疗的研究充满了希望。图3 ：FeP NPs体内抑制原位肿瘤的疗效浙江大学眼科医院研究助理王清雅和浙江大学博士生何健为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学周民教授和浙江大学叶娟教授为该文章的通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122458

2024-01-11

我院刘坚课题组合作在Advanced Science上发表长链非编码RNA重塑组织炎症微环境促进肥胖的研究成果

近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员与浙江大学生命科学学院林爱福教授在Advanced Science国际期刊上联合发表题为LncRNA LINK-A Remodels Tissue Inflammatory Microenvironments to Promote Obesity的研究文章。该研究通过建立长链非编码RNA（LINK-A）敲入小鼠模型揭示了LINK-A在高脂肪饮食(HFD)下如何重塑组织炎症微环境促进HFD诱导肥胖中的作用机制，靶向LINK-A的核酸药物可减轻HFD诱导的肥胖和代谢综合征，暗示LINK-A是治疗HFD诱导肥胖的潜在治疗靶点。原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202303341高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖是代谢综合征的关键危险因素，主要涉及相关的脂肪组织功能障碍，然而其潜在机制尚不清楚。结合相关临床数据和新建立的LINK-A敲入小鼠模型，研究团队鉴定肥胖相关的人源lncRNA LINK-A是调控体内代谢微环境和能量消耗的关键分子。进一步研究证明，HFD LINK-A敲入小鼠通过LINK-A/HB-EGF/HIF1α反馈回路以自我放大的方式诱导IL-1β、CXCL16等炎症因子浸润，从而促进脂肪组织微环境重塑和适应性产热紊乱，最终导致肥胖和胰岛素抵抗。值得注意的是，通过核酸药物反义寡核苷酸(ASO)靶向LINK-A可减轻HFD诱导的肥胖和代谢综合征，暗示LINK-A是治疗HFD诱导肥胖的潜在治疗靶点。LINK-A调控体内炎症、代谢微环境和能量消耗的作用机制示意图林爱福教授为本文通讯作者，刘坚研究员为本文的共同通讯作者，ZJE 2021级生物医学专业的硕士生袁增壮参与该研究；林爱福课题组主要负责小鼠模型建立、机制研究和文章撰写等工作；刘坚课题组主要负责生物信息学分析、课题思路设计和整个投稿过程的修订等工作。刘坚及课题组简介：刘坚，浙江大学研究员，博导，浙江省杰青基金获得者，浙江省高层次引进人才，浙二兼聘教授，英国爱丁堡大学荣誉PI，主持/评审国家面上基金。长期关注肺癌等肿瘤发病机制并发表国际论文50多篇；目前，课题组利用“干”“湿”相结合等手段研究肺鳞癌发病机制。如，鉴定肺鳞癌关键驱动基因（LKB1）和建立多组学数据库Omics3D (http://omics3d.net/)。在ZJE建立实验室以来（2020.11-至今），在Nature Metabolism, Cell Research, PNAS, Elife等期刊上发表论文20余篇，含8篇通讯作者文章（含共同）发表在Nature Communications, Advanced Science, Molecular Oncology等国际期刊上。曾在美国贝勒医学院和NIH学习和工作12年，获得AACR 2019年度会议Travel Award青年科学家奖。联系邮箱：JianL@intl.zju.edu.cn个人主页：(https://person.zju.edu.cn/liujian)，招聘主观能动性强的博后、博士生和研究生（含申请制的爱大单博，单硕），相关介绍（https://mp.weixin.qq.com/s/dbJrynWNatBNiMtRMPJomQ）欢迎关注实验室创立的“肺鳞癌”公众号：LUSC_2021-

2023-12-26

我院陈迪实验室于Nature Communications发表饮食限制延缓衰老的分子机制研究

衰老是造成人类疾病和死亡的主要风险因素。随着全球人口老龄化问题的日益严峻，探明衰老发生、发展的分子机制是基础生物学和生物医学领域的重要课题。饮食限制（dietary restriction），即在不造成营养不良的前提下适当减少食物摄入量，是一种延缓衰老的有效干预手段。利用秀丽隐杆线虫（C. elegans）等模式生物，前人发现了一系列介导饮食限制延缓衰老的调控因子。然而，与健康密切相关的脂代谢是否以及如何参与饮食限制对衰老的调控，脂代谢酶能否作为介导饮食限制延缓衰老的关键因子调控长寿与健康等科学问题尚未有明确答案。针对以上问题，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）陈迪研究员课题组在国际知名期刊Nature Communications上发表题为 “ACS-20/FATP4 mediates the anti-ageing effect of dietary restriction in C. elegans”的研究论文。本研究以调控脂肪酸代谢起始步骤的关键因子脂酰辅酶A合成酶（acyl-CoA synthetase, ACS）为切入点，对秀丽隐杆线虫acs家族的21个基因进行遗传筛选，发现与进化中高度保守的脂酰辅酶A合成酶/脂肪酸转运蛋白FATP4同源的ACS-20是介导饮食限制延缓衰老的关键因子。综合利用转录组学、遗传筛选、基因组编辑、分子和生化手段，陈迪课题组发现acs-20敲除突变通过NHR-23核受体介导的转录调控造成Hedgehog信号通路受体（Patched）同源基因 ptr-8过表达，进而破坏体内蛋白稳态并完全的抑制了饮食限制的抗衰老作用。该研究揭示了一系列进化中高度保守的基因是介导环境因素调控衰老的关键因子并阐明了其背后的精细分子调控机制。 ACS-20介导饮食限制延缓衰老的作用机制。在正常饮食限制条件下，ACS-20激活NHR-23核受体，通过一未知因子限制ptr-8的表达。当acs-20突变体受到饮食限制时，NHR-23无法与ptr-8启动子结合，ptr-8基因的过表达破坏体内蛋白稳态并造成内质网应激，从而抑制了饮食限制的抗衰老作用。陈迪实验室的王梓博士是本文的第一作者。浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪研究员为本文的通讯作者。该研究得到上海科技大学朱焕乎教授实验室的技术支持。该研究由科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委面上项目共同资助。

2023-12-08

我院本科生项目主管John Menzies博士和爱丁堡大学兼聘教师Nicola Romano博士于Animals发表教学研究论文

生物医学研究的发展对保卫人类健康非常重要，但是许多科学研究于依赖实验动物模型实验，有些操作可能会给实验动物带来痛苦，不仅使实验动物受到伤害，也可能会对研究者产生影响，削弱研究的科学说服力。如果在这些科研活动中设计采用富有同情心的实验方案，上述问题将得到解决。但以往的生物医学科学教学和研究很少讨论科研同情心。我院本科生项目主管John Menzies博士、爱丁堡大学兼聘教授Nicola Romano博士近期于Animals 杂志发表论文探究了这一问题。文章针对动物实验的同情心采用全新设计的量表，在中英两国生物医学科学专业本科生群体中进行调研。调研结果表明，不同的学生群体对实验动物表现了不同水平的同情心。对实验动物越缺乏同情心的学生越容易接受实验动物受到较严重的伤害。在探讨对于动物的某些认知是否与学生同情心水平相关时，研究发现更具同情心的学生倾向认为实验动物能够感知到伤害。这项研究将帮助我们了解不同学生群体关于实验动物的价值观念的异同，进而更好地开展有关实验动物的伦理和实践教学活动。DOI: https://doi.org/10.3390/ani13223584

2023-12-06

徐素宏实验室发现新型SNARE复合体调控细胞膜损伤修复

细胞膜作为细胞的边界，对维持细胞内物质稳态、确保遗传物质的正确传递、抵抗内外因素刺激造成的损伤起重要作用。正如国家边界之于国家安全、皮肤屏障之于个体生命安全一样，细胞膜是维持生命的基础。自地球上出现第一个细胞生命以来，细胞膜作为边界很有可能就具备了基本的防御和修复损伤的能力，在漫长的生命演化过程中，逐步形成了具有不同损伤修复和再生能力的器官及个体。可以推测，单细胞损伤修复的基本机制可能具备广谱性，对组织器官再生也具有重要的意义。另一方面，单细胞损伤后修复能力的缺失往往导致各种疾病，最常见的包括神经退行、心肌梗死和肌肉萎缩等。肿瘤细胞则表达高水平的细胞膜修复蛋白，从而抵抗的免疫细胞攻击。我院徐素宏教授实验室长期以来聚焦细胞膜损伤修复研究，以线虫表皮细胞为在体模型，针对细胞膜大型损伤，发现了多种修复模式。如高尔基体可以快速的转运到伤口作为膜组分的来源帮助大伤口的修复和磷脂（PIP2）的再生（JCB 2023）；鉴定了参与细胞膜损伤修复的关键融合蛋白Syntaxin-2（SYX-2）和EFF-1（Dev Cell 2020）；发现四跨膜蛋白在损伤后被快速招募至伤口调控SYX-2的定向运输（Dev Cell 2022）。作为经典SNARE复合体组分的细胞膜融合蛋白的SYX-2，一般都要与SNAP25和synaptobrevin组装成SNARE复合体调控膜融合过程，但是，在大伤口的修复过程中，与SYX-2匹配的SNAP25和synaptobrevin，如何组装成特异性复合体，通过互作调控修复过程并不清楚。鉴定并揭示SYX-2依赖的合体调控修复过程对于理解在体细胞膜大伤口的损伤修复具有重要意义。近日，徐素宏课题组和华中科技大学马聪课题组合作在《Cell Reports》杂志发表了题为 “The SNARE complex formed by RIC-4/SEC-22/SYX-2 promotes C. elegans epidermal wound healing”研究论文。该论文通过RNAi筛选到了SYX-2的关键互作蛋白饼揭示了它们在细胞膜损伤修复中，组装成SNARE复合体（RIC-4/SEC-22/SYX-2），介导囊泡之间的融合促进“补丁”结构的形成调控细胞膜的损伤修复过程。该研究从膜融合蛋白SYX-2出发着手筛选出其相关SNARE组分蛋白SNAP25 RIC-4与Synaptobrevin SEC-22。而后通过转基因融合荧光蛋白后进行活体成像，发现RIC-4与SEC-22均能向伤口处发生转移，促进受损细胞膜的修复。通过免疫共沉淀实验与体外脂质体融合实验，马聪实验室通过脂质体融合实验揭示了RIC-4/SEC-22/SYX-2三者在体内、外形成SNARE复合物促进膜融合的功能。随后，为了进一步分析膜修复中转运囊泡的来源，研究通过检测荧光标记的v-SNARE蛋白SEC-22与各类细胞器标志物的共定位，发现线虫表皮细胞中SEC-22定位于多种囊泡亚细胞结构上。并且早期内体标志物GTP水解酶RAB-5功能缺失将抑制SEC-22向细胞膜转运，导致SEC-22与SYX-2的互作减弱。此外，活体成像表明在线虫表皮细胞膜上，伤口处的囊泡面积显著大于未损伤细胞膜，这一现象提示着囊泡之间的相互融合形成补丁结构。这一发现进一步证实了细胞膜损伤后的补丁模型对修复的重要功能，也回答了长期以来大伤口修复过程中内膜系统如何与细胞膜进行融合的问题。模式图：RIC-4/SEC-22/SYX-2组装形成SNARE复合物促进受损细胞膜修复浙江大学爱丁堡大学联合学院邵青芳硕士生，浙江大学医学院大四留学生Chandra Sugiarto Wijaya，马聪课题组王申博士生为本文共同第一作者，浙江大学爱丁堡大学联合学院/基础医学院/浙江大学附属第二医院徐素宏研究员和华中科技大学生命科学与技术学院马聪教授为本文的共同通讯作者。该研究工作受到国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金等经费资助。徐素宏团队拟招聘2名博士后，待遇优厚，参与细胞膜损伤感应与修复的课题研究。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01361-X

2023-11-22

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