邱维维团队合作在《The Journal of Clinical Investigation》发表研究,揭示GLP-1受体激动剂减重与厌恶反应的共同神经环路基础
肥胖及其相关代谢性疾病是全球公共卫生面临的重要挑战。近年来,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)在肥胖治疗中展现出显著效果,但用药过程中出现的恶心等不良反应,也可能影响患者的治疗体验与持续用药。药物如何通过大脑抑制食欲、降低体重?其减重作用与厌恶反应能否在神经环路层面分离?厘清这些问题,对于理解减重药物的中枢作用机制、探索兼顾疗效与耐受性的干预策略具有重要意义。2026年9月15日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)邱维维团队,联合美国密歇根大学Martin G. Myers Jr.团队、丹麦哥本哈根大学Tune H. Pers团队等,在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“A single dorsal vagal complex circuit mediates the aversive and anorectic responses to GLP1R agonists”的研究论文。该研究聚焦脑干背侧迷走复合体,揭示了GLP-1受体激动剂抑制摄食、降低体重与诱发厌恶反应的共同神经环路基础。研究重点考察了脑干中两个相邻区域-孤束核(NTS)与最后区(AP)。这两个区域均存在表达GLP-1受体的神经元,但它们在日常能量平衡调控和药物作用中的具体分工仍需厘清。团队结合单核RNA测序、生物信息学分析、遗传学操作、神经元功能调控及小鼠行为学实验,对两类神经元的作用进行了系统比较。研究发现,参与生理性摄食调控的神经元,并不一定能够独立介导药物的持续减重作用。在高脂饮食条件下,沉默孤束核中表达GLP-1受体的神经元,会使小鼠摄食增加、体重增长加快,提示这类神经元参与正常的能量平衡调控。然而,在全身GLP-1受体缺失的背景下,仅恢复孤束核中的受体表达,并不足以恢复利拉鲁肽或司美格鲁肽在持续给药期间的减重效应。相比之下,最后区表现出不同的功能特点。团队通过单核转录组分析及已有数据整合,识别出与最后区GLP-1受体神经元相关的Pirt标记基因,并借助相应遗传工具恢复该区域的GLP-1受体表达。实验发现,这一操作能够同时恢复药物引起的厌恶相关行为,以及持续给药期间的摄食抑制和体重下降。上述结果表明,最后区中表达GLP-1受体的神经元,是连接这类药物减重作用与厌恶反应的重要细胞群体。这项研究揭示了生理性饱腹调控与药物诱导减重之间的机制差异,也提示,仅通过选择性作用于不同脑干区域的GLP-1受体,可能难以将减重效果与厌恶反应充分分离。研究结论来自小鼠实验,并不意味着患者必须出现恶心才能获得减重效果。进一步解析最后区内部的神经元亚型及其下游通路,将有助于探索改善药物耐受性的潜在切入点。未来,邱维维团队将继续围绕摄食与能量平衡的中枢调控机制,深入探索药物相关厌恶反应的形成过程及脑区之间的联系,为理解代谢性疾病与寻找新的干预方向积累基础研究证据。课题组介绍About lab邱维维,博士,研究员,助理教授,博士生导师。现任浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员、助理教授、博士生导师,浙江大学医学院附属第二医院双聘教授,爱丁堡大学荣誉研究员。入选国家高层次海外青年人才、浙江省高层次海外青年人才。2014年底获西班牙巴塞罗那自治大学神经科学博士学位(师从Jose Rodriguez教授),随后赴美国密歇根大学Martin G. Myers Jr.教授实验室从事博士后研究,期间因出色的科研成果晋升为研究型教职。2022年8月回国加入浙江大学并建立独立实验室,现任浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员、助理教授、博士生导师。主持国家自然科学基金面上项目及国家高层次海外青年人才项目。研究方向邱维维博士的研究聚焦于能量代谢(摄食行为、体重、血糖调控)的中枢神经环路机制,专注于脑干神经环路(如Calcr、Glp1r神经元)调控能量代谢的神经机理研究。具体研究课题包括:(1)后脑孤束核(NTS)神经环路调控能量平衡的生理学和药理学神经机理;(2)后脑臂旁核(AP)神经元环路调控摄食行为的神经分子机理。学术成就邱维维博士以第一作者或通讯作者在Cell Metabolism、Nature Metabolism、Nature Communications、JCI insight、eLife等国际知名期刊发表多项研究成果。其团队近期在Journal of Clinical Investigation(JCI)发表的研究论文"A single dorsal vagal complex circuit mediates the aversive and anorectic responses to GLP1R agonists",揭示了NTS Glp1r神经元与AP Glp1r神经元在生理性体重调控和GLP-1受体激动剂药理作用中的不同功能:NTS Glp1r神经元参与生理性摄食和体重调控,却不介导GLP-1受体激动剂介导的减重作用;相比之下,AP Glp1r神经元同时介导减重和厌恶效应,表明GLP-1受体激动剂的长期减重作用主要依赖AP Glp1r神经元。该研究为肥胖药物治疗提供了重要的理论依据。实验室欢迎有志于神经科学/代谢的相关硕士、博士生、博士后加入一起发展!联系方式邮箱:weiweiqiu@intl.zju.edu.cn地址:浙江大学国际校区2A楼410室个人主页:https://person.zju.edu.cn/qiuweiwei
2026-10-12